據(jù)5日發(fā)表在《細胞》雜志上的一項研究，一個國際研究團隊使用基于CRISPR的譜系追蹤方法，從第一次致癌突變激活開始追蹤肺癌細胞，最終記錄了迄今為止最全面的肺癌細胞進化過程，這份詳細的腫瘤病史揭示了對肺癌如何進展和轉(zhuǎn)移的新見解。

癌細胞可進化出抗藥性、更具侵襲性和轉(zhuǎn)移性，并擴散到身體的其他部位形成新的腫瘤。癌癥進化的這些特征越多，它就越致命。研究人員想了解癌癥是如何演變的，從而進行預(yù)防和治療。但當(dāng)癌癥被發(fā)現(xiàn)時，它通常已在患者身上存在數(shù)年甚至數(shù)十年，而關(guān)鍵的進化時刻從沒有被觀察過。

美國懷特黑德研究所喬納森·韋斯曼和合作者開發(fā)了一種可追蹤幾代癌細胞的新方法，使研究人員能夠分析它們的進化歷史。這種譜系追蹤方法使用CRISPR技術(shù)為每個細胞嵌入可遺傳和可進化的DNA條形碼。每次細胞分裂時，它的條形碼都會被輕微修改。當(dāng)研究人員最終收獲原始細胞的后代時，他們就可比較細胞的條形碼來重建每個細胞的“家譜”，就像相關(guān)物種的進化樹一樣。研究人員使用了類似的方法來跟蹤新冠病毒的演變。

韋斯曼表示：“這是一種以更高的分辨率觀察癌癥進化的新方法。以前，導(dǎo)致腫瘤危及生命的關(guān)鍵事件一直是不透明的，因為它們湮滅在腫瘤遙遠的過去中，但這為我們提供了了解這段歷史的窗口。”

為了從一開始就追蹤癌癥，研究人員開發(fā)了一種方法，可同時觸發(fā)細胞中的致癌突變并記錄細胞的發(fā)展過程。他們對小鼠進行改造，當(dāng)它們的肺細胞暴露于一種特制的病毒時，會激活Kras基因中的致癌突變，并使細胞中的腫瘤抑制基因Trp53失活，同時激活譜系追蹤。小鼠模型經(jīng)過工程改造后，使得肺癌在其中的發(fā)展與在人類中的發(fā)展方式非常相似。

研究人員在收獲癌細胞之前讓癌細胞進化了幾個月。然后他們使用之前開發(fā)的算法，從修改后的DNA條形碼中重建細胞的家譜，還使用RNA測序測量了細胞中的基因表達，以表征每個細胞的狀態(tài)。有了這些信息，他們就可以“拼湊”這種類型的肺癌如何變得具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性。

研究人員表示，揭示腫瘤細胞之間的關(guān)系，是理解它們的基因表達譜和深入了解侵襲性狀態(tài)出現(xiàn)的關(guān)鍵。

【總編輯圈點】

在此次小鼠模型中，癌細胞是從正常細胞發(fā)展而來，腫瘤進展在原生環(huán)境中長時間發(fā)生，這就意味著，其與人類患者身上發(fā)生的情況非常相似。對于科學(xué)家來說，這種模擬和因此衍生的見解對癌癥治療非常重要。因為人們最怕的轉(zhuǎn)移，通常發(fā)生在癌癥變得致命的時候，如果可以細致入微地研究癌癥演變，人們就能知道哪些類型的癌癥會以何種方式發(fā)展出轉(zhuǎn)移的能力，從而設(shè)計出干預(yù)措施來加以阻止。(記者張夢然)